Science:C(sp3) H键的立即甲基化

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Science:C(sp3) H键的立即甲基化 。
西那卡塞:。Science:C(sp3) H键的立即甲基化

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针对药物研发工【微信号码:yaodaoyaofang】来讲,如何生成生物活性分子结构及其开展构造装饰一直以来全是聚焦点难题。大家都了解,药品分子式的细微更改会对其药物代谢活力产生较大危害,在其中最广为人知的就是“奇妙的羟基效用(magic methyl effect)”。详尽来讲,当把分子结构中的一个氢原子换为羟基后,因为分子结构的亲脂、三维样子以及构像柔韧度会产生变化,加上羟基后的分子结构就很有可能有着更好的活力和可靠性及其更低的毒副作用(图1A)。殊不知,向分子结构中加上羟基通常十分困难,常常必须 应用相对应甲基化的初始原材料从头合成。比较之下,对总体目标分子结构的C-H键立即开展甲基化显而易见更高效率,现阶段的最佳方式是伊利诺伊大学香槟分校White研究组发展趋势的由空气氧化-甲基化构成的二步对策(Nature, 2020, 580, 621–627,点击阅读详尽)。可是该办法仍出现一些缺陷,例如必须 超低温标准及其对气体比较敏感的AlMe3。
近日,美国威斯康星大学巴特里校区的Shannon S. Stahl专家教授研究组报导了一个在镍催化反应/光诱导标准下运用氯丁二烯断点调试完成C(sp3)-H键甲基化的新反映(图1B、1C),完成了多种多样药品分子结构以及结构单元中的C(sp3)-H键甲基化。如图所示1D所显示,该反映的设计理念看上去并不繁杂:最先,要选用适宜的引发剂,这是由于引发剂可以被能见光激起到三线态,后面一种可以与氯丁二烯开展能量转移蔓延破裂O-O键,进而防止采用高溫标准或是较高能的紫外线直射;次之,在造成羟基氧自由基的与此同时,烷氧基氧自由基还可以诱发氢原子迁移蔓延(HAT),从底物C-H键中攫氢转化成碳氧自由基;最终,因为这两个暂态氧自由基立即开展偶联反应十分艰难,因而【微信号码:yaodaoyaofang】试着向反映中加上过渡元素,后面一种捕获在其中一个氧自由基后便会转化成比较平稳的金属材料有机化学化工中间体,进而可以与另一氧自由基可选择性偶联反应转化成目的物质。有关科学研究最近刊登在Science上。图1. 选题背景及本文工作中。相片来源于:Science
最先,【微信号码:yaodaoyaofang】挑选二叔丁基氯丁二烯(DTBP)为自由基磷酸激酶、(3-苯基丙基)邻苯二甲酰亚胺为模版底物、乙腈为溶液的标准下,对能见光引发剂开展了挑选,并根据1HNMR光谱仪开展监管,数据显示反映高效率与引发剂三线态动能立即有关(图2A)。在无引发剂时,反映的转换率仅为12%,表明了光立即对氯丁二烯的活性并不是反映完成的具体方式;而应用三线态动能高过55 kcal/mol的Ir引发剂时,反映高效率则非常高。在较为了几类较常用的能见光引发剂后,【微信号码:yaodaoyaofang】挑选了Ir[dF(CF3)ppy]2tBubpyPF6(Ir-F)为最佳引发剂开展后面科学研究。依据【微信号码:yaodaoyaofang】的设计方案,破裂形成的叔丁自由基必须 开展二种反映:β-均裂(造成羟基氧自由基)和HAT(造成碳氧自由基)。这二种全过程必须 同时进行,而且速度必须 配对,因而【微信号码:yaodaoyaofang】探寻了不一样反映前提对二种反映方式速度的危害(图2B)。因此,【微信号码:yaodaoyaofang】应用Ir-F(1 mol %)为引发剂、等剂量的氯丁二烯和模版底物、乙腈为反映有机溶剂(0.3 M),在常温下应用高清蓝光(395 nm-400 nm)开展直射。结果显示无阳光照射时反映彻底不可以开展;升高反映溫度有益于β-均裂全过程;而提升反映浓度值有益于HAT全过程:当反映浓度值由0.15 M提升到0.6 M时,底物转换率由37%提升 到74%;有机溶剂效用说明二氯甲烷会与此同时降低这2种反映的速度,DMSO抑止了β-均裂全过程,2,2,2-三氟乙醇(TFE)则进一步提高了β-均裂的化学反应速率;当把DTBP换为过氧化物二异丙苯(DCP)时,也有益于β-均裂全过程。
在探讨了各种各样反映标准后,【微信号码:yaodaoyaofang】探寻了过渡元素对该自由基反应的危害。在资料调查基本上,【微信号码:yaodaoyaofang】挑选NiCl2•dme为金属催化剂、tButpy为配位,在融合各种各样最佳主要参数后,总体目标底物的苄位甲基化产出率可以达到60%(图2C),与此同时也查验到未反映的原材料(20%)和二甲基化物质(18%)。因为羟基氧自由基活力极高,因而除开参加总体目标反映外,还可以开展二聚造成己烷或是做为氢原子迁移蔓延实验试剂转化成甲烷气体。为了更好地进一步探寻羟基氧自由基的很有可能反映方式,【微信号码:yaodaoyaofang】剖析了不一样标准下产生的废气物质(图2D)。当无镍金属催化剂及苄基C-H键底物时,反映会产生很多甲烷气体汽体和小量己烷;当有镍金属催化剂可是无苄基C-H键底物时,反映产生了相近量的汽体,可是主要成分为己烷;当镍金属催化剂和苄基C-H键底物与此同时出现时,反映转化成汽体的量大大减少,与此同时主要成分仍为己烷。这种结果显示镍Science:C(sp3) H键的立即甲基化金属催化剂针对总体目标甲基化物质的转化成尤为重要。无镍金属催化剂时,羟基氧自由基关键参加HAT全过程转化成甲烷气体,可是在镍金属催化剂存有时,羟基氧自由基则参加偶联反应转化成己烷或是总体目标物质(图2D)。图2. 反映标准探寻及原理科学研究。相片来源于:Science
在这个基础上,【微信号码:yaodaoyaofang】应用高通量筛选对不一样的底物和反映主要参数实现了评定(图3),并最后确定了四种甲基化反映标准(图3A)。总体来说,针对绝大多数苄基或是α-羟基C-H键,tButpy为最佳配位,DTBP/TFE/TFAH 或是DCP/MeCN/B(OH)3为最佳氯丁二烯、有机溶剂和酸添加物组成;针对富电子器件C-H键底物(如氨基甲酸酯、醚等),三(2-吡啶基羟基)胺(TPA)为最佳配位,DTBP/TFE 或是DCP/MeCN为氯丁二烯、有机溶剂最佳组成;针对活力尤其底的底物,可以根据提升浓度值来提升转换率。在这里四种标准的根基上,【微信号码:yaodaoyaofang】进一步科学研究了该甲基化反映的底物应用领域(图3B)。针对带有苄基C-H键的底物,反映可以承受多种多样官能团异构,比如酰亚胺(1)、酯基(2)、烷基及芳香族氯(3、4)、一级氟苯(5)、羧基(7)、酮羰基(8)、芳香族溴(9)、硼酸酯(10)、Boc维护的胺(11)、磺酸胺(12)及其其他更繁杂的底物(13-15);尤其是针对与此同时带有苯环和吡啶环的底物,甲基化结构域仍为苯环苄基位(6);针对没有苄基可是带有α-羟基C-H键的底物,该反映也有着一定的底物普遍意义,比如酮羰基(16)、酯基(17-20)、酰亚胺(21)、分散甲基(22)、氟原子(23)及杂环化合物(24-25)替代的底物都能兼容该反映;最终,【微信号码:yaodaoyaofang】还将该方式用以繁杂药品分子结构(26-30),表明了该办法在药品分子结构中后期官能团异构化行业的主要运用。必须 强调的是,之上反映的产出率中等水平(28%-61%),这也侧边表明了运用羟基氧自由基完成C(sp3)-H键甲基化的困难之大。图3。反映提升及底物范畴科学研究。相片来源于:Science
在该甲基化反映中,底物在参加偶联反应以前必须 被转换为对应的碳氧自由基,而该全过程是由羟基氧自由基或是自由基根据HAT全过程完成的。因为该氢原子迁移蔓延的可选择性主要是由底物C-H键的活力决策,因此 针对含氮原子的底物,根据更改其电荷便可更改反映的结构域可选择性。例如,在规范反映情况下,Boc维护的胺α位C-H键的化学反应活力高过酰亚胺维护的氮原子α位C-H键;可是在弱酸性情况下,Boc维护的胺脱维护后被质子化为氨盐,而胺盐α位C-H键的活力则小于酰亚胺维护的氮原子α位C-H键,进而根据加上酸更改了化学反应的可选择性(图4A)。因为被质子化的胺α位C-H键活力被消弱,因此 在与此同时存有苄基C-H键和氮原子α位C-H键的底物中,可以根据加上酸完成有机化学可选择性的更改(图4B),比如沙芬氟苯(33)、曲美苄胺(34)、西那卡塞(35)和高苯丙氨酸(36)。图4. 酸诱发可选择性的更改。相片来源于:Science
汇总
在本文中,Shannon S. Stahl专家教授研究组在镍催化反应跟光推动的效果下,运用氯丁二烯为甲基化实验试剂和氢原子迁移蔓延实验试剂完成了C(sp3)-H键的立即甲基化。原理研究表明镍金属催化剂针对总体目标C-C键的建立尤为重要,与此同时引发剂根据三线态能量转移蔓延原理活性氯丁二烯,完成O-O键的均裂从而转化成羟基氧自由基。此外,该反映应用的金属催化剂简易容易得到,对水和气体平稳,与此同时反映标准柔和,底物兼容模式好。充分考虑甲基化反映的必要性,可以预料该方式可能在有机化学及药物研发中得到广泛运用。C(sp3)-H methylation enabled by peroxide photosensitization and Ni-mediated radical couplingAristidis Vasilopoulos, Shane W. Krska, Shannon S. StahlScience, 2021, 372, 398-403, DOI: 10.1126/science.abh2623
老师详细介绍Shannon S. Stahlhttps://www.x-mol.com/university/faculty/98Science:C(sp3) H键的立即甲基化药 道全世界,西那卡塞。印度的全世界海淘药店:。

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