在体外和候选治疗剂的体外筛选,以恢复神经传递在由肉毒杆菌神经毒素血清型A1陶醉神经末梢

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所属分类:疗效
摘要

肉毒杆菌神经毒素(BoNT中)是极其阻断外周神经系统胆碱的释放,并导致德强效的神经毒药…

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在体外和候选治疗剂的体外筛选,以恢复神经传递在由肉毒杆菌神经毒素血清型A1陶醉神经末梢

亮点

小鼠干细胞衍生的神经元被用来合理画面肉毒杆菌中毒的治疗剂

化合物调节突触前的Ca 2+信号传导进行评价。

使用依赖性VGCC激动剂功能恢复突触释放到由A血清型陶醉神经元,但不是C,d或E.

VGCC激动剂增加在小鼠的隔膜肌的收缩强度和延迟麻痹暴露于血清型A.

•的

使用依赖性调制突触前的Ca2 +摄取代表了一种新的策略以扭转参与肉毒中毒的麻痹。

摘要

神经毒素肉毒毒素(BoNT)是阻断外周神经系统和Ca释放胆碱能极其强效的神经毒物窒息死亡的使用。虽然暴露后预防可以有效地消除血液中的毒素,还没有临床上以防止或逆转疾病一次的BoNT已进入神经元有效的治疗方法。为了解决对后症状对策的需要,我们设计并开发了一个在体外基于全细胞,在突触活性鼠胚胎干细胞微小兴奋性突触后电流的膜片钳电生理监测测定源性神经。此突触基于功能的测定法用于评估的合理地选择药物的疗效在通过的BoNT / A全面陶醉神经元来恢复神经传递。根据临床报告表明升高的Ca 2+信号促进从肉毒杆菌中毒的症状缓解,我们IDentified 7种候选药物调节突触前的Ca 2+信号传导并且评估了其扭转的BoNT / A诱导的突触封锁能力。发现从屏幕的最有效的药物,以phasically激动电压门控钙通道(VGCC)活性。然后先导候选被应用到离体在的BoNT / A-瘫痪小鼠膈神经-偏侧膈研究(PND)的制剂。麻痹性发作短暂强化神经,引起肌肉收缩和延迟进展为肌肉失败后VGCC激动剂的PND治疗。总的来说,这项研究表明,钙离子-modulating药物代表用于神经肌肉麻痹以下的BoNT / A中毒的新颖对症治疗。

关键词

肉毒neurotoxinElectrophysiologyStem细胞DERIVED neuronsPhrenic nerveDiaphragmVoltage门控钙通道

缩写

BoNTbotulinum neurotoxinmEPSCminiature兴奋性突触后currentESNsmouse胚胎干细胞衍生的neuronsNMJneuromuscular junctionPNDphrenic神经:hemidiaphragmt50time到半paralysist100time完整paralysisVGCCvoltage门控钙通道
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